［坡仔跟你一起阅读好书·第十一期］《爆炸医学史》第十一章 抗生素的使用

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［英］罗伯特·斯奈登◎著

       ——英国著名作家、出版人，拥有30多年的出版从业经验，科普创作奇才，以将复杂难懂的科学问题展现得有趣且令人发省见长，他的作品深受各年龄段读者的喜爱，无论成人还是孩童，均从中受益。

［中］芦东昕 李力 李青峰◎译

第十一章 抗生素的使用

一、抗生素发展时间线

        1世纪：古罗马人可能从啤酒中摄取了四环素(一种抗生素)。

       1910 年：保罗·埃里希(PaulEhrlich)发现了用于治疗梅毒的砷凡纳明。

       1928 年：亚历山大·弗莱明(AlexanderFleming)发现了青霉素。

       1931 年：格哈德·多马克(Gerhard Domagk)为一种名为百滚多息(Prontosil)的药物申请了专利。它用于治疗脑膜炎、肺炎、血液中毒等疾病。

       1940 年：澳大利亚药理学家霍华德·弗洛里(Howard Florey)证明了青霉素可以使小鼠免受致命的链球菌感染。

       1941 年：霍华德·弗洛里和恩斯特·钱恩(ErstChain)用青霉素成功治疗了一个患者，创造了历史。

       1945年：亚历山大·弗莱明、霍华德·弗洛里和恩斯特·钱恩因他们突出的贡献而获得诺贝尔奖，但弗莱明警告大家，滥用青霉素可能会使细菌产生耐药性。

       20世纪50 年代至70年代：这是抗生素的“黄金时代”。 

       2015 年：科学家用iChip来在土壤中培养细菌，以便能更好地在实验室中研究细菌。

       20世纪初，传染病成为全世界最常见的死亡原因之一。20世纪中叶，对传染病的诊断和预防有了巨大进步，科学家提出了到20世纪末彻底消除一些疾病的可能性，这在很大程度上源于抗生素的发现。

       抗生素是医学领域的神奇药物。亚历山大·弗莱明发现了青霉素，他为对抗感染做出了重大贡献。近年来，抗生素的广泛使用，使对抗生素治疗具有抗性的新细菌菌株出现。

       抗生素的历史悠久，从古埃及到中国、古希腊和古罗马，人们使用了各种方法对抗感染，例如，使用草药、蜂蜜甚至动物粪便等。人们还把发霉的面包屑涂在伤口上来预防感染。古埃及人使用了啤酒来治疗牙龈疾病。只不过当时的人们还无法科学地解释这些疗法为何有效。

二、“神奇子弹”

       保罗·埃里希出生于德国。他的表弟卡尔·魏格特(Carl Weigert)是一位病理学家，魏格特率先将苯胺用作生物染色剂，埃里希在魏格特的实验室工作时，他就对染色剂非常感兴趣了。

       1878年，埃里希在柏林医学诊所任职，他将研究重点放在细菌毒素和抗毒素上。1882年，埃里希发表了结核杆菌的染色方法。埃里希还致力于研究化学疗法，他的目标是寻找对感染原具有特殊作用的化学物质，这类化学物质会直接攻击感染原，而不会损害人体的健康细胞。按照埃里希的话说就是，这类化学物质会直接向感染原发射“神奇子弹”。

       埃里希测试了数百种化学物质，其中包括椎体红，它是导致昏睡病的主要微生物。他下定决心想要找到一种能有效对抗螺旋体的药物，螺旋体现在被认为是梅毒的致病因子。

       埃里希测试的数百种化学物质中包括一种基于砷的化学药品砷凡纳明，该化学药品先前因无效而被弃用。当他在被感染的兔子上使用砷凡纳明时，他们发现它对梅毒非常有效。在用数百次实验证实了这一发现之后，埃里希于1910年发表了研究成果，并分发了 65000 个免费的药品样品，以便进行下一步测试。这是第一种真正有效的抗梅毒的药物，它获得了国际认可，埃里希也因此闻名。

       在砷凡纳明成功后，埃里希说:“在七年的不幸中，我有一刻的好运。”直到20世纪40年代抗生素出现之前，砷凡纳明和新胂凡纳明(于1914年被发现)一直是治疗梅毒的有效的药物。

       随着青霖素的出现，砷逐渐被取代，但它并没有完全消失。现在，注射砷衍生物仍然是治疗昏睡病的首选方法。

三、被意外发现的抗生素

       1928年，亚历山大·弗莱明开始了一系列关于葡萄球菌的实验。他注意到了一种不寻常的东西，它的上面长有霉菌，与霉菌接触的细菌正在死亡。

       弗莱明分离出了霉菌，并确认了它就是青霉。他进行了测试，发现青霉对猩红热、肺炎和白喉病等疾病的治疗有帮助。他发现杀死细菌的不是霉菌本身，而是霉菌产生的“汁液”。他将这种活性物质命名为“青霉素”。

       弗莱明于1929 年在《英国实验病理学》杂志上发表了关于青霉素的研究发现，但是当时他的研究发现没有引起科学界的关注。

       弗莱明生于苏格兰的艾尔郡，在家里排行老七。13岁时，弗莱明跟随他的几个兄弟姐妹前往伦敦，并在布尔战争期间短暂地在部队服过役。 1901年，他获得了伦敦圣玛丽医院的奖学金，并在此工作。

       弗莱明是圣玛丽医院的细菌学家，在这里，他的研究的重点是通过疫苗疗法而非埃里希提倡的化学疗法来增强人体的免疫能力。不过，弗莱明也对梅毒患者使用了砷凡纳明。

       第一次世界大战期间，弗莱明在法国的实验室进行研究，他发现脓毒是人体抵抗感染的产物、具有抗菌特性。 他还证明了化学防腐剂实际上破坏了人体的白细胞而白细胞是免疫系统的第一道防线。

       在第一次世界大战后，弗莱明继续致力于防腐和免疫系统的研究。1921年，他在鼻腔黏液中发现了一种物质，这种物质能分解细菌，这是弗莱明的又一项新发现。在一次感冒时，他将一些鼻涕放到培养皿中。在接下来的几周内，细菌菌落不断生长，但鼻涕所在的区域并没有出现细菌菌落。弗莱明得出结论，鼻涕中的某种东西抑制了细菌的生长。弗莱明将这种物质命名为溶菌酶，它在多种人体体液中可以检测到，包括血清、眼泪、唾液等。弗莱明想要将溶菌酶浓缩，但没能成功。

       提纯青霉素是一件非常困难的事情。弗莱明让他的助手斯图尔特·克拉多克(StuarCraddock)和弗雷德里克·雷德利(Frederick Ridey)寻找从霉菌汁中分离出纯青霉素的方法。事实证明，这很棘手，他们只能准备粗略的解决方案。其他人也尝试过提纯青霍素，但都失败了。当时，青霉紫对细菌学家来说有一些实际的作用，但对医学的作用却微乎其微。事实上，弗莱明在1929年发表的研究成果中，他只提到了青霉素潜在的治疗作用。

四、磺胺类

       1935年，格哈德·多马克研制出磺胺类药物，这些药物都与磺胺化合物有关。磺胺类药物是抗生素的前身，它可以用于治疗许多细菌性疾病(例如葡萄球菌和链球菌引起的感染病)。

       多马克坚持在活生物体中测试药物，而不仅仅是在试管中测试药物。他认为，药物会对免疫系统起作用。在多马克测试的数百种化合物中，有一些化合物与偶氮染料有关。

       1931年，多马克测试了一种对患病的小鼠有令人难以置信的抗菌作用的药物——百浪多息，他为百浪多息申请了专利。

       在接下来的三年中，百浪多息被成功用于治疗人类的多种疾病。最早使用百浪多息进行治疗的患者之一是多马克自己六岁的女儿希尔德，她在接受注射时使用了未经消毒的针头，感染了严重的链球菌。经过治疗，她完全康复了，不过药物中的染色物质给她的皮肤留下了永久性的淡红色印记。

       多马克因发现百浪多息而获得1939年诺贝尔生理学或医学奖。百浪多息和其他磺胺药物被用于治疗脑膜炎、肺炎、血液中毒等疾病。

五、“青霉素工厂”

       1939年，正值第二次世界大战爆发之际，牛津大学病理学院的一组研究人员将注意力转向了青霉素的纯化。霍华德·弗洛里和恩斯特·钱恩等人负责“将青霉素从实验室中的研究物变为挽救生命的药物”。

       这些研究人员着手将实验室改造成“青霉素工厂”。他们培养了大量的青霉素霉菌，将其放在各种容器中，包括便盆、牛奶搅拌器和浴缸，后来他们才使用定制的容器。为了执行他们的动物实验和临床实验计划，他们每周需要处理约500升的霉菌培养液。一个“青霉素女孩”团队受雇观察发酵过程，为此，他们每周给这个团队支付2英镑报酬。

       1940年，弗洛里证明了青霉素可以使小鼠免受致命的链球菌感染。不过，使用青霉素来治疗人类疾病又是另一回事了。若想用足够的纯青霉素治疗一个脓毒症患者，至少需要2000升的霉菌培养液。

       1941年2月12日，一位名叫阿尔伯特·亚历山大(AlbertAlexander)的43岁警察创造了历史，他成为第一个接受青霉素治疗的人。

       他在修剪玫瑰时划伤了嘴边，遭受了威胁生命的感染，他的眼睛、面部和肺部均被感染。在接受青霉素注射的几天之后，他的病情有了好转。但可惜的是，他的结局并不好。钱恩和弗洛里无法用足够的纯青霉素来根除感染，几天后，亚历山大就去世了。

       随着对青霉素研究的不断推进，青霉素的产量得到了极大提高。1941年，美国还没有足够的青霉素来治疗患者。而到了 1943年9月，青霉素已能够满足军队的需求。

       1944年，青霉素被广泛用于对抗感染的治疗中。在第二次世界大战中，青霉素挽救了无数生命，赢得了“神奇药”的称号。弗莱明、弗洛里和钱恩因各自的成就获得了1945 年的诺贝尔奖。弗莱明在诺贝尔奖演讲中警告大家，滥用青霉素可能会使细菌产生耐药性。

六、寻找抗生素

       1944年，科学家从链霉菌中分离出了链霉素，并开始在全球范围内寻找其他抗生素。制药公司招募传教士、飞行员和外国记者等世界旅行者，去收集各地的土壤样本。1952年，研究者从婆罗洲寄来的一份样本中检测到了东方链霉菌，后来，科学家从中提取出了用于治疗葡萄球菌感染的万古霉素。

       弗莱明的警告是正确的，有些细菌对抗生素产生了耐药性。20世纪50年代至20世纪70年代这段时期被称为发现抗生素的“黄金时代”，在此后很长时间内，人们没有再发现新的抗生素。随着新抗生素的减少，以及细菌对抗生素的耐药性日益增强，科学家开始寻找改进现有的抗生素并使其有助于开发新药物的方法。根据世界卫生组织2018年的数据，在经过人体实验的51种抗生素中，只有17种被认为具有创新性，其余的抗生素与现有药物密切相关。

       在土壤中发现的99%的细菌，一旦转移到实验室中培养就会死这使得研究变得非常困难。美国东北大学(Northeaster University)的科学家设计了一个拇指大小的工具——iChip，它可以让研究人员在土壤中培养细菌。iChip 包含一个充满营养物质的胜体，其表面有微小的凹痕，每个凹痕足以容纳一个微生物。当iChip被放置在土壤中时，细菌开始形成菌落。当这些菌落变得足够大时，科学家就可以在实验室中进行研究。

       2015 年，美国东北大学的研究小组利用iChip分离出了一种化合物，这种化合物名为阿霉素，是由在德国发现的一种土居细菌——伊莱弗菌产生的。阿霉素是30种有潜在医用价值的化合物之一，这些化合物是从使用 iChip 培养的1万多种微生物中获得的。

［本章附上的小故事与小知识］​

古老的抗生素

       在努比亚(Nubia)发掘的两千多年前的罗马帝国的人类骨骼中就发现了四环素(一种抗生素)的痕迹。现代第一种四环素于1948年被发现，并被命名为“Aureomycin”，源于拉丁语“Aureus”，意思为“含金”。

       四环素的来源仍然是个谜，人们认为抗生素的来源是他们酸造的啤酒，酿酒所用的谷物中含有链霉菌，这会产生四环素。