［坡仔跟你一起阅读好书·第十六期］《爆炸医学史》第十六章遗传和基因

发表于 2021-07-28 12:28:47

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［英］罗伯特·斯奈登◎著

——英国著名作家、出版人，拥有30多年的出版从业经验，科普创作奇才，以将复杂难懂的科学问题展现得有趣且令人发省见长，他的作品深受各年龄段读者的喜爱，无论成人还是孩童，均从中受益。

［中］芦东昕李力李青峰◎译

第十六章遗传和基因

一、医学遗传学发展时间线

1858 年：查尔斯·达尔文和阿尔弗雷德·拉塞尔·华莱士(Alfred RusselWallace)介绍了新物种如何通过进化产生，以及自然选择如何在新物种的进化中发挥作用。

1865 年：格雷戈尔·孟德尔(GregorMendel)发表了有关豌豆遗传性的研究结果。

1900 年：卡尔·兰德斯坦纳(KarlLandsteiner)发现了ABO血型系统。

1902 年：阿奇博尔德·加罗德(Archibald Garrod)发现了第一例人类遗传疾病。

1910 年：托马斯·亨特·摩尔根(Thomas Hunt Morgan)研究了果蝇的遗传，并提出了突变。

1912年：亚历克西·卡雷尔提出了“组织培养”一词。

1944年：奥斯瓦尔德·埃弗里(Oswald Avery)、科林·麦克劳德(Colin Macleod)和麦克林·麦卡蒂(Maclyn Mccarty)证明，脱氧核糖核酸(DNA)负责传递性状。

1953 年：詹姆斯·沃森(JamesWatson)和弗朗西斯·克里克(Francis Crick)提出了 DNA 的双螺旋模型。

1971 年：卡尔·梅里尔(Carl Merrill)证明，可以通过注射 DNA解决生物学问题。

1981年：马丁·埃文斯(Martin Evans)和马特，考尔曼(Matt Kauffman)于1981年首次从小鼠身上鉴定、分离并成功培养出胚胎干细胞。

1990 年：4岁的阿散蒂·德西瓦(AshantiDeSilva)成为第一位接受基因治疗的患者。

1998 年：詹姆斯·汤普森(James Thompson)成功地从备用胚胎中取出了细胞，并在实验室中进行了培养，从而建立了世界上首个人类胚胎干细胞系。

2006 年：日本的科学家研发了一种将正常细胞转变为干细胞的方法。

DNA的结构及其在遗传中的作用的发现，常被认为是有史以来最伟大的科学发现之一。医学遗传学或称遗传医学，是研究遗传疾病的诊断和治疗的医学分支。

医学遗传学起源于进化理论的发展。1858年，查尔斯·达尔文和阿尔弗雷德·拉塞尔·华莱士介绍了新物种如何通过进化产生，以及自然选择如何在新物种的进化中发挥作用。达尔文注意到，没有两个个体是完全相同的，正是个体之间的自然差异使得能够适应环境的有利变异的个体存活下来。在获取资源、躲避捕食者或寻找配偶等方面具有优势的变异更有可能传递给下一代，下一代将继承这些有利的变异，最终形成新的物种。

达尔文和华莱士在观察了现存种群的变异后，无法解释这些变异是如何产生的。他们不知道基因的存在，也不知道基因在其中扮演的角色。

二、孟德尔

孟德尔开始进行豌豆实验时，达尔文进化论刚刚问世。孟德尔的豌豆实验进行了8年，其间他种植了超过1万株豌豆。1865年，孟德尔发表了自己的研究成果，但这些成果基本上被忽视了。直到1900年，也就是他去世很久之后才得到认可。

在孟德尔的豌豆实验中，孟德尔把格雷戈尔·孟德尔注意力放在了豌豆植株的7个不同的特征上，这些特征有不同的形式，他很容易就能分辨出来，比如种子的颜色是绿色还是黄色。

通过分析各种杂交的结果，孟德尔指出，遗传因子在体细胞内成对存在，其中一个成员来自父本，另一个成员来自母本，二者分别由精细胞和卵细胞带入。两个遗传因子各自独立、互不干涉，但二者对性状所起的作用却表现出明显的差异，即一方对另一方起了决定性的作用，因而有显性因子和隐性因子之分，随之而来的也就有了显性性状与隐性性状之分。他把遗传因子描述为一种可传递给后代的粒子，这是我们现代医学遗传学的基础。

三、人类遗传学

20世纪初，人类遗传学研究取得突破式进展。奥地利医生卡尔·兰德斯坦纳于1900年发现了ABO血型系统。1902年，英国内科医生阿奇博尔德·加罗德根据孟德尔遗传定律发现了首例人类遗传疾病。

这两项发现定义了贯穿人类遗传学的双链研究:第一，对人类正常遗传变异的研究:第二，研究染色体缺陷是如何导致疾病代代相传的。

四、破解密码

其他研究人员明确了遗传因子在细胞核中的位置，并确定了染色体是遗传信息的载体。20世纪初，人们首次发现了染色体异常现象。托马斯·亨特·摩尔根和他在哥伦比亚大学的学生开始研究果蝇的遗传，他们繁殖了成千上万的果蝇。

1910年，摩尔根的实验室里出现了一种白眼雄蝇，与通常的红眼雄蝇截然不同，他把这种特征称为突变。

通过培育数百种突变体,摩尔根和他的合作者创建了染色体图谱并标注了果蝇的四个染色体中特定基因的位置。当时，人们还不清楚“基因”到底是什么。

随后，有研究人员开始研究遗传因子的化学成分。一些人认为蛋白质负责传递性状，而另一些人则认为核酸负责传递性状。1944年，美国生物学家奥斯瓦尔德·埃弗里、科林·麦克劳德和麦克林·麦卡蒂进行了一系列巧妙的实验，证明脱氧核糖核酸(DNA)负责传递性状。

卡文迪什实验室的科学家开发了x射线结晶学，这使人们能够解释结晶分子的三维结构。这项技术使得伦敦国王学院的莫里斯·威尔金斯和罗莎琳德·富兰克林拍摄到了结晶 DNA 纤维的图像，这些图像证实了詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克在1953 年提出的双螺旋DNA模型。沃森和克里克的突破性研究明确了DNA的结构并揭示了基因密码。

20世纪60年代，克里克和化学家悉尼·布伦纳(Sydney Brenner)研究出DNA指示细胞合成特定蛋白质的机制。DNA中一种特殊的碱基三联体称为密码子，是20种不同氨基酸中的一种。随着越来越多的密码子被识别出来，很明显，无论人类还是蜂鸟，遗传密码对几乎所有生物都适用。

五、基因工程与基因治疗

1971年卡尔·梅里尔给从半乳糖血症患者身上提取的细胞注射来自细菌的基因进行实验。1972年，西奥多·弗里德曼(Theodore Friedmann)和理查德·罗布林(RichardRoblin)在《科学》杂志上首次提出“基因治疗可能在未来会改善一些人类遗传疾病”。

同样在1972年，赫伯特·伯耶(Herbert Boyer)和斯坦利·科恩(Stanley Cohen)开发了重组 DNA 技术--从一个生物体中切割DNA并将其插入另一个生物体的DNA中。这使克隆和修改基因成为可能，并为现代生物技术奠定了基础。

紧接着是对整个基因组进行测序，首先是在1977年对一种名为“PhiXo174”的病毒的测序，接着是在1995年对一种细菌的测序，以及2000年对果蝇的全基因测序。人类基因组计划开辟了新的研究领域，使得医生能够预测疾病并定制药物治疗方案。

基因治疗一般是将功能基因导入人体细胞以取代非功能基因。1990年，马里兰州贝塞斯达癌症研究所的科学家报告说，他们用逆转录病毒插入一种叫作白细胞介素-2的基因，修改了取自晚期黑色素瘤患者的白细胞基因。在进行这样的处理后，基因改变的细胞被注射回活着的患者体内。这证明了基因治疗对人类是可行的。

1990年9月14日，4岁的阿散蒂·德西瓦创造了历史，她成为第一个接受基因治疗的患者。她患有腺苷脱氨酶缺乏症(ADA)，这是一种严重削弱免疫系统的遗传性疾病。研究人员通过抽血获得 T细胞，这是一种参与免疫调节的白细胞。ADA 基因通过逆转录病毒进入T细胞。这些被修正基因的T细胞，在大约12天后被重新注入女孩体内。德西瓦在大约两年的时间里接受了 11 次这样的输血治疗。在经过治疗后，她不再需要被隔离以防感染危及生命，她能正常上学了。

并非所有的基因治疗实验都进展顺利。1999年，18岁的杰西·盖辛格(lesse Glsinger)死于一项基因治疗的并发症。在盖辛格接受基因治疗前，已经有17人接受了这种治疗，他们只有轻微的并发症。盖辛格没有那么幸运，他在接受治疗后的24 小时内就陷入昏迷，4 天后因多器官衰竭死亡。

研究人员确定盖辛格的死亡是腺病毒引发的异常免疫反应的结果，因此，所有基因治疗实验都暂停了一段时间。

即使在今天，基因治疗仍然被认为是一种有很大风险的治疗方法，并且仍在研究中。目前，基因治疗只是作为没有其他治愈希望的疾病的最后治疗手段而进行的测试性治疗。目前已有十多种基因疗法获得批准，其中包括治疗儿童遗传性失明和白血病。

六、基因医学的未来

据估计，医学成果从实验室的研究到临床应用大约需要17年的时间。换句话说，这是尖端医学从实验室到医生手术台所需的时间。人类基因组计划提高了我们对基因在疾病中所起作用的认识，并使根据一个人的基因构成定制个性化药物成为可能。美国国家科学院呼吁在诊断时考虑遗传和环境因素的“精确医疗”。

CRISPR是一种自然发生的基因编辑系统，是细菌“自卫武器库”的一部分，自1987年起由科学家进行研究，并自2012 年起作为一种快速有效的基因编辑工具在实验室中被使用。尽管CRISPR在临床应用方面仍处于早期阶段，但它可能对医学产生重大影响。

七、细胞培养和干细胞

细胞培养是从动物或植物中提取出细胞，使细胞在实验室环境中生长，这是生物学家研究细胞和药物及癌症等疾病影响的主要工具之一。它还用于药物筛选和开发，如测试新疫苗。使用细胞培养的主要优点是产生的结果一致。

细胞培养始于1907年，当时耶鲁大学的动物学家罗斯·哈里森(RossHarrison)从一只青蛙身上取出神经组织，神经组织在盐溶液中存活数日。在几年后，理查德·戈德施密特(Richard Goldschmidt)成功地从昆虫身上提取了第一批细胞培养物。在接下来的半个世纪里，昆虫细胞培养被用于研究病毒的影响。随后，这项技术被用于生产麻疹、小儿麻痹症、腮腺炎和其他传染病的疫苗。

组织培养是指提取组织碎片，使其在人工环境中存活。组织培养的对象可以是一群细胞，也可以是整个或部分器官。法国外科医生亚历克西·卡雷尔和他的助手蒙特罗斯·伯罗斯(Montrose Burows)提出了“组织培养”一词。20世纪80年代至20世纪90年代，研究人员发明了能够成功培养干细胞的方法。

干细胞是一种特殊类型的细胞，在生命早期和生长期有可能发育成多种不同的细胞类型。干细胞既可以对自身进行精确“拷贝”，也可以转化成更特殊的细胞。当一个干细胞分裂时，每一个新细胞都有可能继续作为一个干细胞或成为一种不同类型的细胞，如肌肉细胞或神经细胞。干细胞是生物体内部修复系统的一部分，根据需要替换其他细胞。干细胞有很多种，有些只存在于特定的时期，例如胚胎发育时期。胚胎干细胞被称为多能干细胞，这意味着它们可以分化为体内所有其他类型的细胞。

马丁·埃文斯和马特·考夫曼于1981年首次从小鼠身上鉴定、分离并成功培养出胚胎干细胞。这一突破使科学家能够“操纵”小鼠的基因并研究它们在疾病中的功能。

1998年，麦迪逊威斯康星大学的詹姆斯·汤普森在成功地从备用胚胎中取出细胞，并在实验室中进行培养，从而建立了世界上首个人类胚胎干细胞系。

2006年，日本科学家研发了一种将正常细胞转化为干细胞的方法，这些干细胞被称为“诱导多能干细胞”或iPS细胞。2010年，美国科学家利用iPS细胞将由人类皮肤细胞制成的神经细胞用来治疗老鼠。移植的细胞改善了老鼠帕金森病的症状。詹姆斯·汤普森在2007年成功地获得了人类iPS细胞。鲁道夫·詹尼什(RudolfJaenisch)用iPS细胞证明了来源于iPS 细胞的神经元在减轻帕金森病症状方面有潜在的作用。